Der Übergang von der Zwangssterilisierung zur Ermordung fiel zeitlich nicht zufällig mit dem Kriegsbeginn 1939 zusammen. Durch die Eliminierung der "Ballastexistenzen" oder "unnützen Esser" sollte der nach Ansicht der Nazis vor sich gehenden "negativen Auslese" durch den Krieg - Tod oder Verstümmelung der Gesunden, Überleben der Kranken - entgegengewirkt werden. Grundlegendes Motiv für den Massenmord war die Einsparung von Spitalsbetten, medizinischem Personal, Nahrungsmitteln, Medikamenten etc., um diese Kapazitäten und Ressourcen für die Kriegswirtschaft verwenden zu können.
Das nationalsozialistische Regime begann die zu Unrecht "Euthanasie" (griechisch: "schöner Tod") oder "Gnadentod" genannte Vernichtung von "lebensunwertem Leben" mit kranken Kindern: Ab Herbst 1939 wurden "missgebildete und idiotische Kinder" in speziellen "Kinderfachabteilungen" getötet. Kurze Zeit darauf begann aufgrund einer auf den 1. September 1939 rückdatierten "Ermächtigung" Hitlers die Tötung von AnstaltspatientInnen im großen Stil. Nach dem Berliner Sitz der Euthanasie-Tarnorganisation in der Tiergartenstraße 4 erhielt sie die Bezeichnung "Aktion T4". Bezahlte Gutachter wählten mittels Fragebögen einen großen Teil der PatientInnen der psychiatrischen Anstalten im Deutschen Reich für die "Euthanasie" aus und ließen sie in Tötungsanstalten, unter anderem in Schloss Hartheim bei Linz, durch Gas ermorden. Todesart und -ort waren in den Sterbedokumenten bzw. in den Auskünften an Angehörige oder Behörden systematisch verfälscht. Der "Aktion T4" fielen auch BewohnerInnen kleinerer, meist kirchlicher Anstalten und vieler Pflege- und Altersheime zum Opfer.
Aus der Wiener Heil- und Pflegeanstalt Steinhof wurden in den Jahren 1940/41 zirka 3.200 Pfleglinge - darunter an die 400 jüdische PatientInnen - über Zwischenstationen wie Niedernhart und Ybbs an der Donau nach Hartheim transportiert. Im Zuge der "Aktion T4" wurden allein in der Vernichtungsanstalt Hartheim über 18.200 Menschen ermordet. Nach dem offiziellen Stopp der Aktion im August 1941 diente Hartheim weiterhin als Vergasungsstätte für mindestens 8.000 Häftlinge der KZ Dachau, Mauthausen und Gusen ("Aktion 14f13") sowie für arbeitsunfähige "OstarbeiterInnen".
Auch wenn Hitler im August 1941 die "Aktion T4" nicht zuletzt infolge kirchlicher Proteste stoppen ließ, so wurden die Euthanasiemorde doch in den einzelnen Anstalten auf unterschiedliche Weise dezentral fortgeführt.